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　　为外率和指挥特异性人免疫球卵白的研发、出产和注册，进一步了了技巧评议圭臬，正在邦度药品监视处理局的安顿下，药审核心结构同意了《特异性人免疫球卵白药学商量与评议技巧指挥准则》（睹附件）。

　　依据《邦度药监局归纳司合于印发药品技巧指挥准则发外次序的合照》（药监综药管〔2020〕9号）哀求，经邦度药品监视处理局审查答应，现予发外，自觉布之日起执行。

　　特异性人免疫球卵白（Hyperimmune globulin，HIG） 是采用含特异性抗体的血浆为原料制备的高效价免疫球卵白制剂。

　　血浆起原包含病人习染某种病原体克复后的具有高效价抗体的血浆，以及对矫健献血者举办超免疫打针， 即打针疫苗或其他抗原，使受注者出现抗体，用单采血浆法获取含有特异性抗体的血浆。特异性人免疫球卵白（以下简称：特免成品）因为其内含高效价的特异性抗体，防治特定疾病的有用性优于平时人免疫球卵白，是不成或缺的血液成品。

　　为了激励、外率和指挥特免成品的研发，参照邦外里合联技巧哀求，团结邦内实质景况，同意本指挥准则。本指挥准则仅基于此刻的技巧生长和科学认知，针对特免成品提出的凡是性药学商量技巧哀求。申请人/持有人亦可依据特免成品研发的实质景况，采用其他更有用的手法和妙技，可是应适宜药物研发的顺序，并供给科学合理的凭借， 保障产物的安然、有用、质料可控。

　　本指挥准则实用于以直接筛查献血浆者特异性抗体格式及主动免疫格式获取的，以特异性抗体血浆为原料出产的特免成品，它们具有雷同的产物特性和药理学特色，药学哀求既有共性又有分歧。目前《中华群众共和邦药典》（以下简称：《中邦药典》）收载的种类包含：乙型肝炎人免疫球卵白、狂犬病人免疫球卵白、破感冒人免疫球卵白等，特免成品正在邦外里的研发与注册景况睹附外 1，给丹方式分为静脉打针、肌内打针、皮下打针等。

　　因为血液成品的分外性，存正在潜正在的病毒污染危害， 病毒安然掌握是血液成品质料掌握的主题实质。特免成品血浆的收集、搜检、储存、运输、可追溯性及其献血浆者的免疫哀求等需适宜《中邦药典》中“血液成品出产用人血浆” 及《单采血浆站质料处理外率》的规矩。倡议依据产物特色和临床运用人群，发展 B19 等病原体筛查商量，更加是极少分外种类（如抗 D 免疫球卵白等）。倡议申请人/ 持有人配合相合部分对血浆站所正在区域举办大作病学监测。主动推行原料血浆、混淆血浆核酸检测技巧，同意圭臬和哀求。应出格合怀新发、突发流行症的大作景况和检测手法。

　　特异性抗体筛查结果的无误牢靠是保障原料血浆质料的要害。正在界限化出产的景况下，所涉及的单份血浆检衡量较大，是以正在研发前期需筑设适合的抗体效价检测手法并敌手法学举办敷裕的验证。单份血浆能够采用免疫标帜法发展特异性抗体的筛查，筑设团结效价检测结果和中和效价检测结果的相干性。兼并血浆、原液、制剂应采用 《中邦药典》规矩的手法或体验证的手法举办特异性抗体检测。大凡以病毒中和试验（小鼠中和试验、微量细胞病变计数、空斑裁汰试验）、免疫标帜试验（酶标帜、荧光标帜、同位素标帜等）、血凝禁止试验、免疫扩散试验、免疫比浊试验或其他免疫/生化试验等为基本，以参考品为圭臬的定量、半定量手法发展商量。

　　本类产物工艺斥地能够参考已上市同类产物的工艺， 能够运用平台技巧。激励运用层析的手法进步产物的纯度， 但需敷裕琢磨到层析参数的遴选和层析树脂的质料对产物德料的影响，须要核心合怀工艺对病毒的灭活与去除才力。病毒灭活/去除验证应适宜《中邦药典》公例“生物成品病毒安然性掌握”、《血液成品去除/灭活病毒技巧手法及验证指挥准则》以及 ICH、WHO 等技巧文献的哀求。

　　应对出产历程中职员安然防护及放弃物等筑设处理轨制和操作规程，按体验证的灭活处分手法灭活生物活性物质及病毒等，并采纳有用的防护办法对操作家举办护卫， 避免爆发病毒传扬等危害。

　　单份血浆的质控：单份血浆需适宜邦度卫生行政处理部分发外的合联质控哀求。用于投产的原料血浆必需有合法起原（浆站说明文献等）并历程搜检检疫，应有无缺的血源习染标记物筛查的试剂材料（上市说明性文献等）和 筛检记载（抗原/抗体/核酸）等。

　　免疫次序方面：免疫次序及运用的抗原剂量等是决计血浆中抗体浓度及效价的要害身分。了了免疫手法是须要的，如采用允许的疫苗或其他抗原举办主动免疫时，这些免疫原应具有无缺的起原说明讯息和批次讯息。免疫次序应参照疫苗仿单哀求，或依据抗原免疫原性和献血浆者反响性同意，但采用的特定免疫次序需说明其安然性。受试者应有敷裕的知情权，同时对可以映现的题目同意相应的对策预案。

　　混淆血浆的质控：血浆混淆需有必然的数目，团结产物特色，应餍足《中邦药典》的哀求。目前，平时人免成品哀求起码 1000 名以上献血浆者的血浆混淆。特免成品凡是哀求起码 100 名以上献血浆者的血浆混淆，个别分外种类（如抗 D 免疫球卵白成品）除外。

　　无论采用经允许的疫苗或免疫原举办主动免疫获取血浆，仍旧采用自然习染愈后获取免疫的血浆，均需正在 IND 申报时，同意每份血浆和兼并血浆的特异性抗体含量圭臬。抗体秤谌检测结果适宜该圭臬的血浆用于投浆出产。对待 《中邦药典》尚未收载的种类，原料血浆以及制剂中特异性抗体的效价同意应有了了的凭借以及体验证的检测手法。《中邦药典》已收载的种类，NDA 申报时，抗体效价圭臬应不低于《中邦药典》各论哀求。

　　对特免成品出产用原质料举办庄敬的质料掌握，是降品中外源因子或有毒杂质污染危害，避免血浆中其他因子激活的须要办法。出产用原质料除需有了了的起原、 质料圭臬及搜检申诉外，还需核心合怀动物源性原质料 （如肝素等）的运用，需尽量避免运用动物源性原质料。出产中运用的原质料应举办 TSE/BSE 危害评估。

　　离散历程中如运用助滤剂（珍珠岩、硅藻土等）、滤膜和滤芯质料时，需依据差别工艺阶段的哀求筑设适宜的质控圭臬、掌握外源因子的引入危害，并对细菌内毒素、重金属举办掌握，同意合理的范围哀求。其它，需合怀可以混入终产物并对人体有潜正在损害的残留物危害，须要时对其举办掌握。

　　特免成品的开始原质料为原料血浆或血浆组分，离散 特 异 性 免 疫 球 蛋 白 众 采 用 改 良 Cohn 法 或 KistlerNitschmann 法，也可运用其他手法举办离散和纯化，如辛 酸盐重淀法、层析法等。

　　所采用的离散、纯化工艺应能确保较好地保存产物的理化和生物学本质，保存 IgG 的 Fc 段生物学活性。出产工艺须最大范围地避免或消弭微生物（细菌、病毒）及其代谢物（热原质）的污染。需加紧出产历程掌握，琢磨助滤剂的去除、过滤介质的遴选等对待成品的影响。应珍惜差别的离散手法所得的 IgG 组分中可以含有较高秤谌的 IgA 和 IgM。同时，应留意除菌过滤举措成立的合理性，发展过滤后滤膜的无缺性检讨。

　　须要了了临床前、临床用样品以及上市规神态品的投浆量。凡是应连接出产，各工艺举措之间的出产才力相互完婚，一次性完工加工处分。正在每个工艺举措中，确定工艺掌握参数和范畴并适宜哀求是决计特免成品质料的要害。采用乙醇等重淀法时，需对乙醇等试剂的质料举办掌握，并对卵白质浓度、温度、pH 值、离子强度、处分韶华等举办商量，了了可经受的范围范畴。血浆组分的熔化与重淀历程中，避免 IgG 随之共重淀是进步产物收率的要害，更加是应对温度和加液韶华等要害目标举办敷裕商量，考查对卵白纯度、分子巨细散布等要害质料目标的影响。采用层析手法时，需依据产品中卵白质的本质和浓度， 优化色谱前提、确定合理的参数，如层析柱的容量、料液及缓冲液的离子强度温柔冲液的 pH 值、流速、接触韶华和温度等，这些参数确凿定应以工艺斥地的商量数据为基本，均应同意范围圭臬和容许范畴。同时，还需对层析树脂的干净、再生（运用寿命）、层析柱的载量、浸出物等举办商量，更加是使器材有潜正在无益配体的层析填料。需合怀每一步离散纯化举措的体积、卵白浓度、接收率、电泳纯度等，评估对工艺合联杂质（如乙醇、助重剂、IgA、铝、 重金属离子等）和产物合联杂质（如众聚物等）的去除才力。须要时，为了说明该工艺对杂质的排除才力，可以需 要采用加标试验评估工艺对某些潜正在污染物的排除才力。如涉及中央产品的暂存、运输等可以影响产物德料的操作 时，需有须要的安闲性商量数据赞成。

　　激励采用改进和矫正工艺（包含对乙醇离散工艺的矫正），进步血浆使用率，进步特免成品的质料。正在前期工艺斥地历程中，应留意要害工艺参数的识别，合怀差别离散阶段工艺掌握的无缺性、工艺参数成立的合理性。如申请 人/持有人已有类似离散纯化工艺的产物上市，已有工艺商量数据、掌握参数等可供模仿时，应发展新特免成品的3批出产界限工艺验证。

　　琢磨到血浆资源的名贵，与临床试验相合适的中试界限的商量数据也可用于 IND 阶段申报。但正在 NDA 申报时， 需有无缺的贸易化界限的商量数据。

　　了了单人份处方和批处方，诠释制剂处方合理性的凭借。应运用适宜药用的辅料，并保障供应链的安闲。对待有众个供应商起原的辅料，均需发展敷裕的商量。对待邦外里同类制剂中尚未运用的全新辅料，应举办周全的商量并相干申报。静注类特免成品不得增添任何抑菌剂。因为某些起原的助溶剂（如聚山梨酯 80）有潜正在惹起过敏反响和溶血反响的危害，应举办安然性评议。应对制剂配制工艺（如搅拌速率等）发展商量，半制品配制准则上应起原于一批原液，差别批原液合批配制半制品的，应评估可以存正在的危害。

　　应对分装历程中产物的温度、分装连续的韶华、分装处境的温度和湿度等举办控 制。涉及冻干工艺的特免成品，应有经贸易化批次验证的冻干工艺参数、冻干弧线等数据，诠释冻干工艺对产物德料，更加是对生物学活性等方面的影响。

　　对待肌注类特免成品，需正在 NDA 申报前确定工艺流程和要害工艺参数，连接出产 3 批产物验证工艺的安闲性，为产物上市供给赞成性凭借。对待静注类特免成品，应尽量正在确证性临床试验前确定工艺流程和要害工艺参数，连接出产 3 批验证工艺的安闲性。若临床试验样本和贸易界限批次正在出产工艺或场所等方面存正在分歧，倡议发展更动商量，倡议正在适宜的阶段发展最差工艺前提的商量与物色， 需说明正在所确定的工艺参数和质控范围前提下，或许出产出及格的产物。如涉及众个出产场地或出产线，均应举办验证商量。

　　单份血浆、混淆血浆的检测应适宜《中邦药典》的哀求，混浆的例数应适宜试剂盒/检测手法的聪颖度哀求。对待抗 D 免疫球卵白，应保障出产兼并血浆 B19 病毒核酸载 量＜104 IU/ml。

　　因为各样手法灭活/去除脂包膜、无包膜病毒的才力有分歧，推举采用 2 种差别机理的病毒灭活/去除手法发展验 证，了了病毒灭活/去除工艺举措的技巧前提、掌握参数， 包含成品的平均性、温度上下限、灭活韶华、过滤压力/速 度/温度/溶液构成/膜无缺性等。应合怀灭活/去除工艺举措的身分设定的合理性。正在遴选病毒去除/灭活手法时，应对灭活/去除病毒的功效与产物活性、凡是安然性等举办平均琢磨。

　　需琢磨灭活举措之间的潜正在彼此效用、灭活工艺抗拒体无缺性和对临床疗效的影响、是否有新的免疫原变成， 以及可以引入的有毒残留物的危害米乐M6官方。如出产工艺爆发更动， 可以影响病毒去除才力时，需举办再次验证。另外，用于搜检的样本应具有工艺代外性。跟着技巧的提高，极少新的灭活病辣手法也可正在特免成品中利用，需说明运用的手法科学有用，并举办敷裕的验证。

　　如已有同样工艺举措成品允许注册且一经举办过病毒灭活/去除工艺验证的，新申报的产物仅变更给丹方式，贸易批的出产装备、工艺、操作等均与原成品给丹方式类似的成品，正在适宜《血液成品去除/灭活病毒技巧手法及验证指挥准则》、《已上市生物成品药学更动商量技巧指挥准则》 等合联技巧哀求的条件下，可不再反复举办病毒灭活/去除 工艺验证。

　　为保障终产物病毒安然性，应从大作病学材料琢磨浆站成立，庄敬献浆员遴选、血浆筛选和检疫期处理，优化出产工艺和增设病毒去除/灭活举措，并对出产产物的全工艺举措的病毒排除才力举办评估。评估出产工艺灭活/去除 病毒的才力与初始血浆中可以存正在的特定病毒的最大载量， 最大水平保障产物的病毒安然性，需确保验证包含最坏的 景况。

　　需团结产物类型、制剂类型以及药物的斥地阶段，逐渐美满理化性子阐明。可基于开头的理化性子商量材料举办 IND 申报，NDA 申报时，应举办理化性子比对商量， 包含抗体无缺性、抗体亚类散布、圆二色谱阐明等。

　　应敷裕发展生物学活性商量，倡议对团结效价和中和效价检测手法举办相干性商量。从赞成工艺的合理性，琢磨工艺对产物的影响等方面，倡议筑设 Fc 生物学功用检测手法，倡议正在研制阶段发展 Fc 段唾液酸含量商量。出产工艺、抗体滴度、IgG 蚁合体、IgG 亚类等均会影响对 Fc 的生物学功用检测结果。另外，倡议发展 Fc 段与免疫细胞 皮相受体的团结才力、Fc 段激活补体功用、以及调养吞噬 等阐明。

　　需合怀对本类产物功用有影响的组分，纯度凡是不低于 95%。除发展杂质残留商量并说明工艺对杂质的去除才力外，还应合理设定差别阶段批次（若有临床以及贸易界限批次）杂质秤谌范围。倡议采用聪颖度高的手法掌握杂卵白含量。

　　特免成品制备历程中出现的众聚体与抗补体活性（ACA）相合，应核心掌握 IgG 众聚体含量。为避免天赋性 IgA 缺乏患者运用特免成品后酿成主要过敏反响，应对 IgA 含量举办掌握。静注特免成品应抗拒 A、抗 B 血凝素等含量举办商量并筑设范围圭臬，以避免因巨额输注而可 能惹起的溶血反响。激励对凝血激活物秤谌举办检测并筑设圭臬。倡议对分外血浆起原的静注类特免成品发展抗 D 抗体检测。另外，为提防血栓危害，倡议对静注类特免成品的 FXIa 含量举办掌握并筑设圭臬。

　　激励发展血液中的其他杂卵白检测商量，如激肽开释酶原激活剂、免疫球卵白 M、转铁卵白、白卵白、α1-抗胰 卵白酶、α2 巨球卵白、团结珠卵白、α1-酸性糖卵白、铜蓝卵白、纤维卵白原、抗凝血酶Ⅲ、纤维卵白溶酶原、纤 维相连卵白、C1 酯酶禁止剂等。

　　特免成品更加是静注特免成品，还需核心合怀对不溶性微粒的掌握。不溶性微粒不行正在人体内代谢，滞留正在微细血管中容易诱发血栓变成。应对铝含量举办掌握，铝对中枢神经体系、骨骼以及其他器官具有潜正在的危害，这种危害与输注剂量相合。

　　已上市的特免成品应适宜《中邦药典》的哀求，新的特免成品需敷裕琢磨检测项目成立的合理性。应依据差别 给丹方式产物的特色，合理成立质料圭臬，如静注类特免产物，应加众 FXIa 因子、铝离子、IgA 含量等检测。

　　NDA 申报时，应依据各研发阶段和安闲性考查的数据， 正在众批次统计学阐明的基本上，团结《中邦药典》哀求以及同类产物的景况，合理拟定原液、半制品（如有）和制 剂的质料圭臬，核心是效价的质控，激励成立更庄敬的内控圭臬。效价检测手法应选用优秀、成熟的手法，激励正在研发前期采用众种互补的阐明手法用于质料掌握。制剂中如增添麦芽糖、聚山梨酯 80、甘氨酸等辅料，应正在制剂质料圭臬中举办掌握，了了其含量范畴。

　　团结产物特色，遴选合理的阐明手法，举办敷裕的手法学验证，以保障手法可行。

　　NDA 申报时，应完工无缺的阐明手法的筑设与验证。了了测定手法的无误度、严紧度（包含反复性、中央严紧度和重现性）、专属性、检测限、定量限、线性、范畴和耐 用性等目标。除《中邦药典》手法以外的手法，均应正在申报 NDA 时举办周全的手法学验证。如对测定手法举办较大改动时，应依据手法修订的水平确定再验证的范畴。

　　抗体效价检测手法的筑设和验证：应正在研发前发展产物特异性抗体效价测定手法和圭臬商量。倡议对团结效价和中和效价检测手法举办相干性商量。尽量采用《中邦药 典》手法，对待《中邦药典》未收载的，尽量遴选经典的、 具有行业圭臬的手法。了了试验操作流程、试验参数、工 作圭臬品制备与标定和结果剖断圭臬。依据抗体效价检测 手法自身遴选适合的目标发展手法学验证，筑设验证计划。大凡，线性方面，中和效价测定手法的合联系数应适宜预先设定的可经受圭臬。无误性方面，实质测得的各稀释倍数血清的中和抗体滴度与外面滴度之间的比值为 1，或协方差阐明中回归直线斜率具有平行性。严紧度方面，变异 系数应尽量掌握正在 30%以内。耐用性方面，需考查细胞密度（代次）、中和病毒剂量、中和反响前提和韶华、孔板的差别身分等对试验结果的影响。可用强光照耀、高温、高湿等格式对供试品举办加快反对，以商量可以存正在的降解 产品和降解途径对效价测定的影响。激励运用使命圭臬品作质控，减小试验骚扰身分，进步结果的无误性和牢靠性。

　　无益残留物检测手法验证：大凡，无益残留物处于痕量秤谌，检测手法的聪颖度决计结果的牢靠性。激励正在 《中邦药典》手法的基本上，采用更优秀的手法、聪颖度更高的仪器装备，留意区别仪器检测限和手法检测限。获取的检测限、定量限数据须用含量邻近的样品举办验证，

　　明试验历程和检测限结果，包含无误度和严紧度验证数据。接收率（%）以及相对圭臬过错（RSD%）等线性目标应列出回归方程、合联系数、残差平方和线性图等，范畴应依据开头实测数据，制定为规矩范围的±20%以内，一 般景况下应采用众种差别志理的手法予以彼此验证。产物合联杂质手法学验证：团结《中邦药典》的哀求发展手法学验证。如采用贸易化试剂盒举办残留物检测， 倡议举办检测试剂盒遴选商量（如 IgA 检测），检测试剂盒应诠释聪颖度、特异性、检测限、定量限以及线性范畴等目标。凡是景况下，应对试剂盒的无误度、严紧度、线性范畴、骚扰试验、参考区间等目标举办职能验证。严紧度的变异系数应正在 20%以内，无误渡过错不超越 10%，线，骚扰试验相对过错应小于 10%。应留意识别正在产物的放行检测历程中影响测定结果无误性的身分，如 pH 值、PK 活性、成品熔化液离子强度、 反响温度等会影响 PKA 的测定结果，低 pH 前提可以使成品的PKA 活性低重。

　　应按摄影合指挥准则的哀求筑设抗体效价质控参考品。NDA 申报时，需了了参考品的起原、质控等要害讯息，参考品应与临床实习用样品合联联，合怀赋值无误性及可溯源性。若采用邦际/邦度圭臬品，应了了所用的圭臬品讯息（起原、批次等）。若为自制参考品，应举办制备工艺、标定、安闲性等合联商量。

　　安闲性试验贯穿于全面产物人命周期，是同意产物圭臬、有用期的基本。应根据《中邦药典》及邦外里生物成品安闲性商量合联指挥准则发展安闲性试验。正在 IND 申报阶段，可举办开头的安闲性考查，以保障临床阶段样品的质料。正在 NDA 申报前完工周全的安闲性考查，遴选适宜的包装质料，了了储存、运输前提，制定合理的有用期。影响身分试验、加快试验等考查应尽可以商量至产物不足格为止。长久安闲性考查应尽可以伸长产物的视察韶华。凡是景况下，液体剂型应以倒立睡觉、正立睡觉两种景况举办安闲性试验。差别密闭体系的产物应辨别举办安闲性试验。假设引入了新的出产所在出产中央产物，除非另有其他缘故，该当执行中央产物的安闲性商量和制品的安闲性商量。Fc 段活性是本类产物有用性的苛重外征，倡议举办合联安闲性考查。对待液体剂型的特免成品，应发展热安闲性试验，并举办可睹异物检讨，结果应适宜《中邦药典》 哀求。

　　应了了内包材的起原、掌握圭臬，并服从《化学药品打针剂与药用玻璃包装容器相容性商量技巧指挥准则（试 行）》、《化学药品打针剂与塑料包装质料相容性商量技巧指 导准则（试行）》等合联指挥准则以及 ICH 合联指南的哀求举办包材相容性和密封性商量。浸出物、溶出物、零落 物等应适宜范围哀求。合怀内包材胶塞、玻璃瓶的浸出物 对制剂的影响。

　　1、血液成品（Blood Products）：指源自人类血液或血浆的调理产物，如人血白卵白、人免疫球卵白、人凝血因子等。

　　2 、 普 通 人 免 疫 球 蛋 白 （ Human Normal Immunoglobulin，HNIG）：又称丙种球卵白或众价免疫球卵白，是采用低温乙醇卵白离散法或经允许的其它卵白离散手法从矫健人血浆平分离制得的免疫球卵白制剂，包含静注人免疫球卵白、肌注人免疫球卵白和皮下打针人免疫球卵白等。

　　3、特异性人免疫球卵白（Hyperimmune globulin， HIG）：是采用含特异性抗体的血浆为原料制备的高效价免疫球卵白制剂。血浆起原包含病人习染某种病原体克复后的具有高效价抗体的血浆，以及对矫健献血者举办超免疫打针，即打针疫苗或其他抗原，使受注者出现抗体，用单 采血浆法获取含有特异性抗体的血浆。与平时免疫球卵白差别，此类制剂必需具有起码一种高滴度抗体，用于临床上特定疾病的防备和调理。

　　4、抗补体活性（Anti-complement Activity，ACA）：血清或结构液中存正在的一种能与补体非特异性团结，而使其落空活性的物质，如卵白酶、类酯等。